近日，來自新加坡科技研究局（A*STAR）和新加坡國立大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)表了對(duì)致癌基因EZH2的研究，他們發(fā)現(xiàn)EZH2分別在乳腺癌和淋巴癌形成和擴(kuò)散中的新機(jī)制。這些新發(fā)現(xiàn)有望帶來治療這兩種癌癥的新藥物。

EZH2基因已知與多種癌癥相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)在乳腺、膀胱、前列腺等多種腫瘤內(nèi)，EZH2的表達(dá)量上升。EZH2編碼的蛋白是組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，在正常情況下它是多梳蛋白復(fù)合物PRC2的成員和其主要催化部分，在胚胎發(fā)育過程中起到調(diào)控基因表達(dá)的重要作用。然而，過量表達(dá)的EZH2在癌癥中的作用卻不太為人所知。

在對(duì)于乳腺癌的研究中，研究人員驚異地發(fā)現(xiàn)，在腫瘤形成早期，含有EZH2的PRC2復(fù)合物對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)有抑制作用。那么是什么導(dǎo)致了EZH2從人體的保護(hù)者變成癌癥的幫兇呢？原來，當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)到一定的程度時(shí)，由于血液供應(yīng)不足，腫瘤內(nèi)部的癌細(xì)胞會(huì)處于缺氧狀態(tài)。缺氧狀態(tài)下的癌細(xì)胞激活了缺氧因子HIF1a的表達(dá)，HIF1a使得EZH2脫離PRC2復(fù)合物，并與另一個(gè)致癌蛋白FoxM1結(jié)合，導(dǎo)致腫瘤的迅速生長(zhǎng)和擴(kuò)散。重要的是，這一過程與EZH2本身的催化功能無關(guān)。同時(shí)，研究人員還注意到該現(xiàn)象在三陰性乳腺癌中更常見。三陰性乳腺癌目前缺乏有效的治療手段，因此這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)有可能帶來針對(duì)三陰性乳腺癌的新藥。

▲EZH2的乳腺癌致癌機(jī)理（圖片來源：PNAS）

在另一項(xiàng)研究中，新加坡科學(xué)家針對(duì)的是一種較為罕見，但在亞洲人群中更常見的自然殺傷/T細(xì)胞淋巴癌。在這種癌癥中，EZH2的功能受到蛋白激酶JAK3的調(diào)控。EZH2被JAK3磷酸化后，同樣能夠脫離PRC2復(fù)合物，然后其非催化功能加快了癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。在自然殺傷/T細(xì)胞淋巴癌中，JAK3的突變或激活非常常見。當(dāng)使用藥物抑制JAK3的活性后，EZH2的磷酸化程度降低，使得癌細(xì)胞生長(zhǎng)變緩。

▲EZH2的淋巴癌致癌機(jī)理（圖片來源：A*STAR）

這兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在不同的癌癥中，EZH2卻有相似的致癌機(jī)制。更重要的是，該機(jī)制并非通過EZH2的傳統(tǒng)催化功能實(shí)現(xiàn)，當(dāng)EZH2脫離了PRC2復(fù)合物后，其非催化功能發(fā)生作用以促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。研究的參與者Wee Joo Chng教授表示：“這些研究改變了我們對(duì)于EZH2致癌機(jī)制的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)。當(dāng)我們開發(fā)針對(duì)EZH2的新藥時(shí)需要仔細(xì)辨別在某種特定的癌癥中究竟是它的催化功能還是非催化功能在起作用，僅僅抑制EZH2的催化功能反而可能加速癌癥病情的發(fā)展，因此我們也需要尋找其非催化功能的抑制劑。”

新加坡基因研究院執(zhí)行主任Huck Hui Ng教授評(píng)論道：“這兩項(xiàng)研究突出了科研人員合作的重要性。隨著對(duì)EZH2在不同癌癥中不同功能的深入研究，將有望為我們帶來全新的藥物。”我們希望針對(duì)EZH2不同功能的不同抑制劑能夠早日被發(fā)現(xiàn)，從而能夠?yàn)榘┌Y患者，尤其是三陰性乳腺癌和淋巴癌等較難治療的癌癥帶來福音。

參考資料：

1. A*STAR Release： Singapore Scientists Discover New Pathways Leading To Cancer Progression

2. HIFI-α activation underlies a functional switch in the paradoxical role of EZH2/PRC2 in breast cancer

3. EZH2 phosphorylation by JAK3 mediates a switch to non-canonical function in natural killer/T-cell lymphoma.